Новое руководство обещает городской системе здравоохранения большие изменения. Евгений Евдошенко, руководитель комздрава Петербурга объясняет, почему эти изменения необходимы и на чем они будут основаны.
Евгений Петрович, несмотря на то, что ваше профессиональное становление проходило в Петербурге, вы долго работали в столице и вас уже связывают с Москвой. Поэтому многие считают, что вас призвали создать систему здравоохранения, аналогичную московской.
Создать систему, аналогичную московской, казанской или тамбовской невозможно. У каждой региональной системы здравоохранения есть свои особенности, связанные с численностью населения и его структурой, финансированием, региональной политикой. Поэтому говорить, что мы создадим нечто подобное московскому здравоохранению неправильно, у нас много отличий. Вообще, брать любую, даже очень успешную систему здравоохранения и экстраполировать ее на Петербург некорректно.
- Вы обещали большие изменение системе здравоохранения Петербурга. Какие?
Все говорят: «Что-то надо менять». Но каждый подразумевает под изменениями что-то свое: строительство, модернизацию, разрезание ленточек с раздачей наград. А любую проблему надо рассматривать комплексно, поэтому прежде чем приступать к изменениям, нужно четко и ясно понимать, в какой точке системы координат мы находимся.
Есть стратегия социально-экономического развития города, в которой обозначена генеральная цель — стабильное улучшение качества жизни горожан, повышение глобальной конкурентоспособности Петербурга, обеспечение экономического роста и использование результатов инновационно-технологической деятельности. Достичь этого невозможно без человека, а значит, и без медицины. Все участники процесса достижения цели должны понимать, что они не просто гайки закручивают, гайка - часть механизма и без нее этот механизм не будет работать. И рядовой врач, и главный в этом процессе выполняют как бы маленькую задачу, но когда она сольется в одно с другими выполненными маленькими задачами, это приведет к улучшению качества и уровня жизни петербуржцев. Индикатором достижения цели к 2025 году станет продолжительность жизни в 80 лет. Значит, мы должны последовательно работать так, чтобы росла ожидаемая продолжительность жизни, рождаемость, снижалась смертность от новообразований, болезней системы кровообращения.
- Но как может только система здравоохранения отвечать за продолжительность жизни населения?
Кроме смертности и рождаемости, никакие другие факторы повлиять на нее не могут. Для нас речь идет о летальности в общей структуре смертности - повлиять на летальность здравоохранение может.
Мы должны определить приоритеты в соответствии со стратегией социально-экономического развития до 2030 года. Активное участие в этом процессе будут принимать медицинские организации. Да, сегодня есть план мероприятий. Но если врачи и руководители системы здравоохранения хотят что-то поменять, нужно выходить с предложениями, четко аргументируя, как то или иное изменение повлияет на достижение поставленных целей. На самом деле инициатив много: хочу построить, перестроить... А это скажется на конкретных людях? Что за этим последует? Ожидаемый результат должен быть очевидным. Иначе нет оснований расходовать государственные деньги. Согласованные с комздравом предложения будут выноситься на обсуждение правительства Петербурга.
- Каких предложений вы ждете?
Мы должны разработать дополнительные мероприятия для снижения смертности от основных причин, повышения производительности труда и модернизации системы оплаты труда медицинских работников с учетом эффективного контракта, бережливого производство. Мы должны создать электронное здравоохранение и утвердить объем передачи данных, чтобы совершенствовать систему оказания помощи за счет разработки и внедрения системы мониторинга и оценки медицинских технологий. Это цели правительства Петербурга.
Чтобы их достичь, на уровне комитета по здравоохранению нам нужны изменения, измерения и прозрачность.
- Мы снова возвращаемся к первому вопросу. Какие это изменения?
В 2017 году появились новые законодательные требования, которые многое принципиально меняют. В связи с внедрением информационных технологий в системе здравоохранения по-другому оформляются листки временной нетрудоспособности, появились новые критерии оценки качества, проект «Бережливая поликлиника»... Это федеральные нормативы и мы должны им соответствовать.
Петербургское здравоохранение находится в той точке, которая требует роста. А состояние медицинских учреждений на сегодня таково, что оно не позволит нам достичь ключевых показателей - целей, поставленных правительством. Моя задача расставить приоритеты и составить план их реализации. А затем - мы будем поэтапно внедрять изменения с учетом мнения медицинских учреждений. То есть изменения будут, но они будут четко увязаны с приоритетами и планами их выполнения. По-другому не получится.
Есть базовые принципы управления, которые я сейчас декларирую. Это прозрачность, пациентоориентированность, бережливое отношение к ресурсам. Для чего эти принципы нужны? Чтобы оценивать работу сотрудников именно на основании этих базовых принципов. Они могут поступать, как считают нужным, но оценивать работу я буду именно так. Потому что вся система управления качеством должна быть пронизана тем, что на первом месте — пациент. И когда мы начнем мыслить в соответствии с этим принципами, мы поменяем систему изнутри.
- Что вы подразумеваете под «измерением»? Что и как вы собираетесь мерить?
Измерения нужны для понимания — в каком состоянии медицина находится в каждый конкретный момент. Это возможно с электронной системой здравоохранения, с переходом на единый электронный документооборот. Измерению подлежат многие показатели, например, та же летальность в больнице - она фиксируется в очень конкретных цифрах, время ожидания пациента в поликлинике, или объем обследования пациента. Кроме того, запись на прием к врачу должна вестись в электронном виде, тогда мы поймем, какие действительно очереди в клиниках, какие у них листы ожидания. Направления на исследования и результаты исследования должны передаваться в электронном виде.
Необходим реальный перевод врачей на эффективный контракт, который показывает цифры, позволяющие объективно оценивать их работу. У каждого сотрудника клиники есть свои функциональные обязанности, но как измерить его вклад в работу клиники? Здесь, конечно есть сложности — нельзя поставить невыполнимые показатели, либо, наоборот, заниженные - в опасении, что слишком высокие не будут выполнены. Мы уже знаем, какие показатели мы будем измерять по ряду направлений.
- Например?
Пример: онкологическая служба. Чтобы у пациента в поликлинике заподозрили опухоль, он должен пройти диспансеризацию или обратиться к врачу с жалобой. Какие критерии нужно заложить, чтобы оценить работу врача амбулаторного звена? Это доля пациентов, у которых заподозрено новообразование, и доля реально подтвержденных заболеваний. Сейчас есть две крайности. Первая - врач на каждое подозрение пишет: «Опухоль под вопросом» и нагружает обследованиями учреждения второго и третьего уровня оказания медицинской помощи, а опухоли не выявляются. Вторая: пациент был на приеме у врача на диспансеризации или на приеме в 2015 году, а в 2016-м у него обнаруживается объемное новообразование III-IV степени. В этих случаях мы говорим, что система нуждается в пересмотре, а врач работает неэффективно. Значит, надо либо направить врача на учебу, либо помочь ему разобраться в проблеме.
Тут возникает необходимость в изменениях, касающихся главных внештатных специалистов. Они отвечают за качество - контрольными функциями их никто нагружать не собирается, но они должны заниматься обучением кадров, повышением их квалификации.
- Как вы будете помогать врачу?
Есть клинические рекомендации Минздрава, они по сути носят описательный характер, на уровне Петербурга разработано уже около 60% линейного алгоритма их выполнения в части оказания медицинской помощи пациентам с онкологическими заболеваниями. Это методические рекомендации с объемом обследования по каждому уровню. Например, на первом уровне, врач открывает требуемую страницу в компьютере и видит алгоритм действий в случае, например, подозрения на меланому. Его выполнение - это критерий оценки качества его работы.
Второй уровень оказания помощи - учреждения, которые обеспечивают максимально быстрое обследование, назначенное врачом первого уровня. А критерии для измерения эффективности его сотрудников — затраченные ресурсы (если пациенту делают 5 раз УЗИ, это неэффективное расходование средств) и время постановки диагноза. Если онкологическое заболевание не обнаружено, это проблема первого уровня. После того, как поставлен диагноз, пациент направляется в специализированный стационар (третий уровень), где его уже не обследуют. Подключаются онколог, хирург, химиотерапевт, радиолог и составляют план лечения, который нельзя разорвать: что-то сделать в одной клинике, что-то — в другой. Последовательность, продолжительность, объем определяют качество лечения, если что-то выпадает или выполняется в другой последовательности конечный результат страдает. Критерии эффективности - внутрибольничная летальность, и выживаемость (1, 3, 5 лет) и качество жизни. Все силы надо бросать на это, а не на то, чтобы прооперировать как можно большее число пациентов или выписать таргетных препаратов.
С одной стороны, электронная система здравоохранения — помощник принятия решения для врача. С другой, это и помощник для мониторинга врачебных назначений. Если по их результатам, скажем, у пациента ничего не обнаружено, для меня, как управленца, важно понять, почему? Где системная ошибка, на каком этапе она допущена? Нет возможности обследовать на определенном оборудовании? Женщина сама не захотела полностью обследоваться? Когда я соберу информацию со всех поликлиник, увижу, что маммограф не загружен, пациент не сообщил подробный анамнез, врач недостаточно общался с пациентом... Появляется конкретная цифра: например, 80% пациентов исчезли из поля зрения поликлиники, а потом они появились в стационаре с 4-й стадией. Мы видим, что можем сделать и что, вообще, зависит в этой ситуации от управления.
- Что означает продекларированный принцип «прозрачность»?
В медицине очень сложно все зарегулировать. Есть базовые вещи, которые мы регламентируем, мы приведем их в соответствие с федеральными требованиями, но.... Как мне систему здравоохранения сделать действительно лучшей? Для этого необходимо иметь объективную картину того, что происходит в системе и анализировать ее на основании первичных данных: ОМС, МИС, финансово-хозяйственная деятельность учреждений, кадровый учет. Надо стандартизировать оказание медицинской помощи, централизовать закупки, распределить учреждения по уровням оказания медицинской помощи и разработать маршрутизацию пациентов, создать систему управления качеством оказания медицинской помощи. Тогда картина выстраивается не хаотично, а на основании достоверной информации.
Медицина, как ни одна другая отрасль, развивается стремительно - появляются новые лекарства, новые методики. Как успевать за этими скоростными изменениями? Как комитет по здравоохранению - держатель бюджета отрасли должен их выбирать и принимать решения? Откуда ему знать, что поможет пациенту, а что — нет? Руководствоваться мнением уважаемых людей? Это невозможно, потому что мнения меняются. Мне нужна аналитика, подкрепленная цифрами и фактами. Их невозможно получить без создания электронного здравоохранения.
Проблема в том, что в той же онкологии второго уровня нет, при выявлении заболевания всех направляют сразу на третий - в специализированный стационар.
Сейчас мы работаем над градированием медучреждений по уровням. Нам надо понять, что у нас есть и чего нет, чтобы сказать правительству: нам не хватает, потому что…
Но на самом деле город уже создал колоссальную инфраструктуру, в которой уже все есть, нужно лишь расставить ориентиры. Поликлиники при подозрении на опухоль будут направлять в ближайший стационар, где есть амбулаторно-поликлиническое отделение или в КДЦ. Для равномерной и удобной маршрутизации с первого на второй уровень мы составляем карту медицинских учреждений. А пациенту должно быть все равно, в какую клинику он придет, там должны выполнить все, что назначено врачом.
Вы говорите о необходимости расставить приоритеты. Но едва ли не о каждом направлении в медицине мы говорим как о приоритетном - ВИЧ, детство, онкология, кардиология… Как из приоритетных программ выбрать самые приоритетные и направлять финансирование прежде всего им?
Приоритеты сегодня это сердечно-сосудистые заболевания, онкология, туберкулез. Но под словом «приоритет» я не подразумеваю перераспределение денег в какую-то из отраслей медицины, когда другие области будут сбоку и на них будут обращать внимание по остаточному принципу. Это не финансовые приоритеты.
Понятно, что сейчас всем интересно, куда же сейчас польется финансовый поток. Но кому ни дай денег, всегда будешь виноватым. Чтобы не быть виноватым, нужна прозрачность принятия решений. А она может быть основана только на цифрах. Можно направить деньги в одном направлении и показать — как все замечательно изменилось. Но задача в другом — понять всю систему, привязать денежные вливания к результату, посчитать и тогда уже сказать, чего нам не хватает, чтобы достичь главной цели. Анализируем проблему, проводим аудит и понимаем: здесь и здесь есть слабые места, это нужно изменить.
В отношении приоритетных направлений мы в первую очередь займемся созданием маршрутизации, распределением по уровням, по внедрению новых современных технологий.
Во всем мире здравоохранения поглощает очень много средств, это как бездонная яма, в которую сколько ни кидай денег, оттуда раздается только эхо. А вокруг ямы стоят люди с разными степенями учености. И все они рисуют графики, из которых должно быть понятно, что если сейчас не кинуть денег, будет плохо. И сколько нужно кинуть, чтобы было хорошо. А регулятор — чиновник не может понять, что последовало за потраченной копейкой. Моя задача заключается как раз в том, чтобы привязать все затраты к результату. При этом я должен поменять определенные вещи, ничего не нарушив и не разрушив. И это сложная задача: меня поставили перед несущимся с огромной скоростью поездом, в котором много совершенно разных вагонов, которые могут вспыхнуть из-за накопившихся проблем, дали кисточку, банку с краской и сказали: «Крась в поезде окна на ходу и чтоб было красиво — чтобы поезд был лучшим в России».
Доктор Питер
И.о. Комитета по здравоохранению Евгений Евдошенко провел совещание по вопросу реализации Федерального закона №256 в Санкт-Петербурге Сегодня в Комитете по здравоохранению состоялось совещание с руководителями медицинских учреждений, достигших 65-летнего возраста и провожаемых на заслуженный отдых в связи с реализацией Федерального закона №256. Сегодня в Комитете по здравоохранению состоялось совещание с руководителями медицинских учреждений, достигших 65-летнего возраста и провожаемых...
В Петербурге начал работу Всероссийский Конгресс «Оказание помощи семьям с тяжелобольными детьми. Новые возможности» 25 сентября в Санкт-Петербурге начал свою работу IV Всероссийский Конгресс, посвященный помощи семьям с тяжелобольными детьми. К собравшимся с приветственным словом обратился и.о. председателя Комитета по здравоохранению Санкт-Петербурга Евдошенко Евгений Петрович. Он поблагодарил участников конгресса за работу, направленную на улучшение качества жизни тяжелобольных детей...
В Госпитале для ветеранов войн открыли отделение радиационной профпатологии 22 сентября в Клиническом госпитале для ветеранов войн состоялось торжественное открытие специализированного отделения радиационной профпатологии. В мероприятии приняли участие губернатор Санкт-Петербурга Г.С. Полтавченко, вице-губернатор Санкт-Петербурга А.В. Митянина, и.о. председателя Комитета по здравоохранению Е.П. Евдошенко , заместитель председателя Санкт-Петербургского регионального отделения ОООИ Союз «...
Евдошенко Евгений Петрович, который поблагодарил участников конгресса за работу, направленную на улучшение качества жизни тяжелобольных детей. «Степень вовлеченности таких детей в социум является отражением зрелости всего общества. Это общая ответственность! И наша задача - своей работой помочь ребятам с неизлечимыми заболеваниями и их близким», - отметил Евгений Петрович, обратив внимание на то, что по результатам работы Конгресса необходимо сформировать максимально эффе...
Евдошенко Евгения Петровича, действующего на основании Положения о Комитете по здравоохранению, утвержденного постановлением Правительства Санкт-Петербурга от 27.12.2013 №1070 «О Комитете по здравоохранению», объявляет конкурс на замещение вакантной должности государственной гражданской службы Санкт-Петербурга - главный специалист Отдела экономики и перспективного планирования Комитета по здравоохранению. Квалификационные требования: высшее образование по одной из специальн...
Евдошенко Евгения Петровича, действующего на основании Положения о Комитете по здравоохранению, утвержденного постановлением Правительства Санкт-Петербурга от 27.12.2013 №1070 «О Комитете по здравоохранению», объявляет конкурс на включение в кадровый резерв Комитета по здравоохранению на должность государственной гражданской службы Санкт-Петербурга - главного специалиста отдела по организации амбулаторной медицинской помощи взрослому населению Комитета по здравоохранению. Квал...
Первый заместитель председателя Комитета по здравоохранению Санкт-Петербурга Евгений Евдошенко, как сообщает сайт «Доктор Питер» , уволился со своей должности и покидает город на Неве.
Евдошенко, известный врач-невролог, создатель самого крупного не только в России, но и в Европе Центра рассеянного склероза, был назначен в апреле этого года заместителем председателя Комздрава. Планировалось, что после ухода председателя Валерия Колабутина городскую медицину возглавит именно он.
Но губернатор Полтавченко сначала четыре месяца не мог Колабутина уволить. А потом, когда это увольнение наконец состоялось и Евдошенко стал и. о. председателя комитета, - неожиданно пригласил на эту должность столичную знаменитость - академика РАН Михаила Дубину, человека из ближнего круга Жореса Алферова.
Чем было вызвано такое решение Полтавченко - понять трудно. Возможно, за Дубину кто-то похлопотал, а возможно, губернатор сам решил сделать реверанс в сторону алферовской команды.
Как писал «Интересант» , Дубина, при всех его ученых регалиях, обладает двумя минусами - у него нет опыта руководства системой здравоохранения, и у него крайне мягкий характер.
Видимо, последнее качество сыграло главную роль при выборе между ним и Евгением Евдошенко. Что подтверждает и сегодняшняя новость об отказе Евдошенко от работы в Комздраве. Покладистый руководитель вряд ли бы так поступил.
Назначение Дубины - очередная кадровая ошибка, допущенная Смольным. Но в данном случае она усугубилась еще и фактическим обманом надежд Евгения Евдошенко. Приходя в петербургский Комздрав, где ему была обещана руководящая должность, известный врач оставил работу в Москве. Думается, что, вернувшись туда, он не преминет рассказать столичным коллегам, какой кавардак творится в Петербурге.
Алексей НИКОЛАЕВ,
интернет-журнал «Интересант»
Обновление от 12.10.2017 01.26.
Скандал вокруг увольнения Евдошенко приобретает черты мыльной оперы. Поздно вечером 11 октября он заявил всё тому же сайту «Доктор Питер», что информация об увольнении не соответствует действительности. В том смысле, что приказа об увольнении нет.
Сайт дословно воспроизводит слова Евгения Евдошенко:
«Любое решение, которое принимают мой непосредственный руководитель и губернатор (имеется в виду увольнение. - Прим. сайта «Доктор «Питер»), я воспринимаю всегда правильно, не обсуждаю и всегда согласен на всё, что они сказали. Это первое. Второе, документ по моему увольнению подписывает вице-губернатор Анна Митянина. У меня нет информации о том, что она его подписала. В-третьих, я с сегодняшнего дня нахожусь на больничном. С гриппом, с температурой и фарингитом. По закону никакие увольнения невозможны. Ничего такого не происходит».
Из вышеприведенной цитаты понятно, что профессионал Евдошенко оказался в сложной ситуации. Вероятно, ему совершенно не хотелось хлопать дверью и ссориться с питерскими чиновниками, но СМИ уже выставили ситуацию как скандал. И теперь несостоявшийся председатель Комитета по здравоохранению, похоже, посылает месседж Смольному: всё мирно, конфликта нет. Скорее всего, и история с больничным - не надуманная. Осенний грипп по городу ходит жестокий, полгорода уже переболело. Редакцию «Интересанта», к примеру, он тоже не обошел стороной. Так что мы искренне желаем Евгению Петровичу скорейшего выздоровления и стойкости духа.
28 июня 2017 года на выходе из моего дома на меня совершено вероломное нападение двумя лицами в штатском, которые применив специальные приемы и спецсредства - наручники, поместили меня в частный автомобиль без опознавательных знаков государственных органов и, подобрав по дороге третьего соучастника, доставили без объяснения причин и каких-либо подтверждающих законность их действий документов в Государственное учреждение здравоохранения "Городскую психиатрическую больницу № 6" (стационар с диспансером), где незаконно продержали 27 суток без объяснения причин.
Такие преступные акции не остались без внимания общественности и по этому факту были сразу же направлены необходимые обращения, о чем можно узнать из моих материалов.
На моих ресурсах сообщается о деле Рыбаковой Н.Ф., которая за вскрытые факты махинаций с ордерами на жилые помещения в Санкт-Петербурге, поплатилась здоровьем. Ей лично угрожал начальник ГУ МВД России по Санкт-Петербургу и Ленинградской области , причастный к преступному уголовному преследованию в отношении меня по сфабрикованным материалам.
Нина Федоровна направила необходимое сообщение о совершенных в отношении меня преступлениях в органы власти, после чего получила следующий "ответ" -
Предположим.
Так, что ответил Колабутин Валерий Михайлович?
Ничего. Он "ударился в бега", то есть срочно ушел в отпуск, а затем уволился...
Но его сотоварищи еще на должностях.
Это Пилипенко Василий Викторович -
Обо всех этих товарищах можно узнать из публикаций в данном ЖЖ и иных моих информационных ресурсов.
Место сбежавшего Колабутина В.М. занял исполняющий обязанности Евдошенко Евгений Петрович -
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано при лечении больных рассеянным склерозом. Осуществляют инфузию ритуксимаба в дозе 1 г с последующим введением митоксантрона в дозе 20 мг и повторяют инфузию ритуксимаба в дозе 1 г через 13-15 дней. Перед инфузией ретуксимаба проводят известную для этого премедикацию. Способ позволяет достичь быстрого терапевтического эффекта и длительной ремиссии при всех формах рассеянного склероза без сопутствующей терапии, в т.ч. химиотерапии. 11 ил.
Рисунки к патенту РФ 2390334
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано при лечении больных рассеянным склерозом, а также в терапии других неврологических заболеваний, в патогенезе которых ведущее место занимают аутоиммунные и воспалительные реакции.
Рассеянный склероз (PC) является хроническим воспалительным демиелинизирующим заболеванием ЦНС, которое в виду своей распространенности (50 случаев на 100 тыс. населения) и преимущественным поражением лиц трудоспособного возраста имеет важное медикосоциальное значение. На сегодняшний день PC представляется мультифакториальным заболеванием, ведущим патогенетическим механизмом которого, лежащим в основе воспаления, является аутоиммунный процесс. Многочисленные доказательства аутоиммунной природы PC получены в серии экспериментальных и клинических работ.
Длительное время основное значение в патогенезе PC придавалось CD4 Т-лимфоцитам и клеткам моноцитарно-макрофагального происхождения, однако с течением времени накопилось множество фактов, указывающих на важную роль В-клеточного звена иммунитета в инициации и поддержании иммуновоспалительного процесса при PC.
На животных моделях это было показано группой американских исследователей, продемонстрировавших, что аллергический энцефаломиелит не удается воспроизвести после предварительной деплеции В-клеток .
У человека роль гуморального звена иммунитета в патогенезе PC убедительно доказывается обнаружением олигоклональных полос иммуноглобулинов (oligoclonal bands) и повышением интратекального синтеза иммуноглобулинов основных классов: IgG, IgA, IgM и IgD . Представлены данные о существовании положительной коррелятивной взаимосвязи между числом олигоклональных полос в ликворе и темпами прогрессирования PC .
Роль В-клеток при PC можно рассмотреть в следующем:
1. Презентация антигенов.
2. Участие в активации Т-клеток.
3. Продукция провоспалительных цитокинов.
4. Продукция аутоантител.
Таким образом, в настоящее время при PC имеются веские основания считать В-клетки одними из ключевых участников процесса воспаления и, соответственно, - потенциальной мишенью терапевтической интервенции.
Известен способ лечения PC, заключающийся в назначении митоксантрона в разовой дозировке 12 мг/м 2 (входит в стандарты терапии PC), максимально рекомендуемая кумулятивная доза за 24 месяца терапии 140 мг .
Недостатками данного способа являются:
1. Длительность терапии лимитируется достижением предельной кумулятивной дозы 140 мг (за 24 месяца).
2. Риск развития цитостатических осложнений: инфекция, канцерогенез!
3. Кардиотоксический эффект, определяемый кумулятивной дозой препарата.
4. Закономерно наблюдаются рецидивы или прогрессирование заболевания после завершения курса данной терапии
Известен способ лечения PC, заключающийся в назначении ритуксимаба в стандартной в дозе 375 мг/м 2 четырехкратно с интервалом в неделю .
При оценке динамики содержания В-клеток ликвора через 24 недели после проведения терапии у большей части больных речь шла о существенном снижении числа В-клеток, однако полная деплеция не достигалась.
Известен также способ лечения PC, заключающийся в использовании более высоких разовых доз ритуксимаба (1 г внутривенно (в/в) с интервалом 14 дней) с целью достижения более высоких концентраций препарата за гематоэнцефалическим барьером. В настоящее время данный подход был с успехом использован в рамках клинического исследования второй фазы HERMES (Helping to Evaluate Rituxan in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis) и продемонстрировал хорошую эффективность и переносимость. Этот способ принят авторами за прототип.
Однако недостатки способа следующие:
1. Несмотря на высокие разовые дозы ритуксимаба, не достигается полной В-клеточной деплеции через 24 недели.
2. Описаны рецидивы после курса данной терапии.
3. Сохранение признаков активности заболевания по некоторым лабораторным и иммунологическим показателям.
4. По предварительным данным требуется проведение повторного цикла анти-В клеточной терапии через 6 месяцев.
Задачей изобретения является достижение быстрого терапевтического эффекта и длительной ремиссии (время без нарастания инвалидизации по шкале EDSS и без обострений) за счет полной В-клеточной деплеции, сохраняющейся длительное время, и изменений в иммунологических показателях.
Указанный технический результат достигается тем, что в способе лечения PC, включающем инфузию ритуксимаба в дозе 1 г с премедикацией, согласно изобретению после инфузии ритуксимаба вводят митоксантрон в дозе 20 мг; а через 13-15 дней повторяют премедикацию и инфузию ритуксимаба в дозе 1 г.
Использование комбинации ритуксимаба и цитостатического препарата митоксантрона при лечении PC из литературных источников не известно.
Проведенные исследования на 7 пациентах, страдающих PC, показали, что полученные эффекты от комбинированной терапии не являются суммой эффектов, так как:
1. Полная В-клеточная деплеция, как в крови, так и в ликворе, не достигалась и не поддерживалась столь долго (48 недель) при использовании ритуксимаба в монотерапии. А использование даже более высоких доз митоксантрона или его более частые курсы не вызывали В-клеточной деплеции вообще.
2. Полученная длительная В-клеточная деплеция, как в крови, так и в ликворе, длилась более 24 недель у всех 7 пациентов, что показывает высокую степень достоверности.
3. Получены изменения в иммунологических показателях, которые не были получены ранее при каком-либо существующем способе лечения PC (как в монотерапии, так и в комбинации):
Явное снижение числа полос олигоклонального IgG в ликворе;
Быстрый терапевтический эффект терапии: снижение EDSS на 2,5 балла за 10 дней;
Поддержание EDSS на уровне 6,5 балов без сопутствующей терапии на протяжении 48 недель.
Повторное введение ритуксимаба через 13-15 дней обусловлено восстановлением клеточного состава крови после агранулоцитоза, отмеченного у всех 7 пролеченных пациентов, а также сохранением концентрации ритуксимаба в крови и в ликворе.
Способ осуществляется следующим образом.
Используется определенное сочетание в строго рассчитанной последовательности препаратов, влияющих на иммунную систему.
Схема терапии включает премедикацию перед каждым введением ритуксимаба:
1. Устанавливается периферический катетер в любую кубитальную вену. Или возможна установка центрального катетера.
2. Поочередно вводятся следующие препараты в описанных ниже дозировках.
Ранитидин 300 мг внутрь (в рот) за 35 минут до начала инфузии Ритуксимаба.
3. Старт инфузии ритуксимаба в дозе 1 грамм через инфузомат согласно существующим протоколам. (Внутривенно. Концентрат предварительно разводят в инфузионном флаконе (пакете) стерильным, апирогенным 0,9% водным раствором натрия хлорида или 5% водным раствором глюкозы до концентрации 1-4 мг/мл; начальная скорость инфузии при первом введении 50 мг/ч с постепенным увеличением на 50 мг/ч каждые 30 мин (максимальная скорость 400 мг/ч); при последующих процедурах можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной (400 мг/ч)).
4. Однансетрона (Эмесет) в дозе от 4 до 8 мг внутривенно для купирования тошноты или рвоты.
5. Введение митоксантрона (и все его существующие аналоги) в дозировке 20 мг в/в капельно. Раствор митоксантрона 20 мг развести на 200 мл физического раствора.
6. Через 13-15 дней (или после купирования агранулоцитоза - нормализации клинической картины крови) поочередно вводятся следующие препараты в описанных ниже дозировках.
Парацетамол 1 г внутривенно.
Ранитидин 300 мг внутрь (в рот) (или Омепрозол 40 мг) за 35 минут до начала инфузии ритуксимаба.
Димедрол 20 мг внутривенно за 33 минуты до введения ритуксимаба.
Метилпреднизолон 1000 мг в 250 мл физиологического раствора (инфузия в течение 30 минут через инфузомат).
7. Старт инфузии ритуксимаба в дозе 1 г через инфузомат согласно существующим протоколам. (Внутривенно. Концентрат предварительно разводят в инфузионном флаконе (пакете) стерильным, апирогенным 0,9% водным раствором натрия хлорида или 5% водным раствором глюкозы до концентрации 1-4 мг/мл; начальная скорость инфузии при первом введении 50 мг/ч с постепенным увеличением на 50 мг/ч каждые 30 мин (максимальная скорость 400 мг/ч); при последующих процедурах можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной (400 мг/ч)).
Сущность способа поясняется на фиг.1-11.
Фиг.1 - МРТ головного мозга 2005 г. в режиме Т2 и с выявленными активно накапливающими контраст (Гадовист®) Т1 очагами.
Фиг.2 - динамика EDSS и проводимая терапия.
Фиг.3 - МРТ головного мозга 2005 г. и 2008 г., Pd+T2.
Фиг.4 - МРТ головного мозга 2008 г. с отсутствием накопления контраста (Гадовист®) после проведенной терапии.
Фиг.5 - иммунофенотипирование клеток периферической крови 15.11.2007 г.
Фиг.6 - иммунофенотипирование клеток периферической крови 16.05.2008 г.
Фиг.7 - иммунофенотипирование клеток ликвора 16.05.2008 г.
Фиг.8 - иммунофенотипирование клеток ликвора. 15.11.2007 г.
Фиг.9 - динамика иммунологических показателей на фоне проведенной терапии.
Фиг.10 - динамика IgG, IgM, IgA в сыворотке.
Фиг.11 - определение олигоклонального синтеза IgG.
Способ иллюстрируется следующим клиническим примером.
Пример. Больная Ж., 1956 г.р. европеоидной расы, не курит. В 1994 г, (38 лет) - перенесла ретробульбарный неврит справа, при обследовании было выявлено замедление проведения импульса по правому зрительному нерву на зрительно вызванных потенциалах (ЗВП), наличие олигоклонального синтеза IgG в ликворе, отсутствие его в сыворотке. На МРТ головного мозга более девяти гиперинтенсивных очагов в режиме Т2 и два активных очага, накапливающих контраст - характерные для рассеянного склероза. В неврологическом статусе: без очаговой симптоматики. Был установлен диагноз: клинически изолированный синдром. Проведена пульс-терапия метилпреднизолоном: 3 г на курс с положительной динамикой. Вторая клиническая атака через 8 месяцев: гемигипестезия справа, мягкая атаксия в руке. В дальнейшем средняя частота рецидивов составляла 1 эпизод в год. Терапия обострений 3 г метилпреднизолона внутривенно. Противорецидивную терапию пациентка не получала. К январю 2005 года EDSS составил 4.0 балла. При исследовании методом МРТ выявлялись активно накапливающие контраст (Гадовист®) Т1 очаги. МРТ от 2005 г. представлена на фиг.1. Была назначена противорецидивная терапия глатирамером ацетата (Копаксон®) в стандартной схеме 20 мг подкожно каждый день. На фоне терапии была отмечена стабилизация состояния пациентки, а именно: прекращение рецидивов, стабилизация EDSS на уровне 4.0 балла. Переносимость терапии отличная. С октября 2006 года (1 год и 10 месяцев на терапии глатирамера ацетатом) было отмечено нарастание EDSS до 6.0 (на 2 балла) к декабрю 2006 г. Проведена пульс-терапия метилпреднизолоном в стандартной дозе без видимого эффекта. Диагностирована вторично-прогредиентая форма PC (ВПРС). В связи с прогрессированием заболевания, вторичной неэффективностью глатирамера ацетата с 17.01.2007 г. была начата терапия: митоксантроном 12 мг/м 2 каждые 3 месяца в сочетании с метилпреднизолоном 1 г. внутривенно. Копаксон отменен. Отмечена стабилизация состояния в виде EDSS 6.0, без рецидивов. Переносимость терапии хорошая, без нежелательных явлений.
10.10.2007 г. пациентка доставлена в Ленинградский Областной Центр рассеянного склероза с центральным тетрапарезом (в руках до 2 баллов в ногах 0-1 балл, нарушение функций тазовых органов по типу задержки, межъядерной офтальмоплегией и грубым нистагмом) EDSS - 9.0. Зафиксировано тяжелое обострение. МРТ головного мозга и спинного мозга: выявлен спинальный Т2 очаг на уровне С3-С5 с признаками отека на Т1, активно накапливающий контраст (Гадовист®), характерный для PC. Начата терапия метилпреднизолоном 1 г ежедневно внутривенно № 5 - без отчетливой положительной динамики. Динамика заболевания пациентки представлена на фиг.2.
Учитывая тяжесть течения заболевания, его глубокий инвалидизирующий характер, резистентность к стандартно проводимой терапии (сохранение тяжелых обострений на фоне суммарной дозы митоксантрона 60 мг) после проведения консилиума было принято решение о проведении сочетанной иммуносупрессивной терапии. Пациентка подписала информированное согласие.
Было назначено: инфузия ритуксимаба в дозе 1 г со стандартной премедикацией, последовательное введение внутривенно однансетрона в дозе 6 мг, митоксантрона в дозе 20 мг на 200 мл физического раствора и через 14 дней - повторная премедикация и инфузия ритуксимаба в дозе 1 г.
По окончании назначенного курса лечения произведена оценка лабораторных и клинических параметров.
Нейровизуализация.
Нейровизуализация осуществлялась на аппарате МРТ 1.5 Т (Magnetom Vision; Siemens AG, Germany ®). Стандартный протокол сканирования и контрастирования гадовистом (Bayer Shering Pharma, Germany®)
Оценка лабораторных показателей:
Периферическая кровь (ПК) и спинномозговая жидкость (СМЖ) исследовались до, во время и после курса терапии. ПК забиралась стандартным методом из периферической вены в вакуумный контейнер. Одновременно производился забор СМЖ. Контрольными точками явились 15.11.2007 г. (до начала терапии) и 16.05.2008 г. (через 24 недели). Клинический анализ крови в интервале между инфузиями ритуксимаба осуществлялся ежедневно.
Типирование клеточных популяций осуществлялось методом проточной цитометрии с использованием 2-х меток исходно и через 6 месяцев после проведения терапии. Определялись маркеры Т-клеток CD3 + CD19 - , Т-хелперы CD3 + CD4 + , цитотоксические Т-лимфоциты CD3 + CD8 + популяция естественных киллеров CD3 - CD(16+56) + , Т-клетки, несущие маркеры активации CD3 + HLA-DP + , Т-клетки с фенотипом иммунорегуляторных CD4 + CD25 + и В-лимфоциты - CD3 - CD19 + .
Исследование гуморального звена включало: оценку олигоклонального синтеза IgG и легких цепей, по стандартной методике (изоэлектрофокусирование белков СМЖ и сыворотки с иммуноблоттингом IgG), IgG, IgM, IgA в сыворотке крови.
Также оценивались стандартная биохимическая панель, общий анализ мочи, ЭКГ и ЭХО-КГ.
Клинические шкалы и нейрофизиологический методы:
EDSS, Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) test оценивались по стандартной методике.
Зрительные вызванные потенциалы (ЗВП) проводились по стандартной методике: при стимуляции реверсивным шахматным паттерном, основные потенциалы № 75, Р100, № 145.
Токсичность оценивалась стандартно по шкале токсичности CTC-NCIC criteria.
После проведенной комбинированной терапии получен быстрый терапевтический ответ. Было достигнуто снижение EDSS с 9.0 до 6.5 балла за 10 дней. На протяжении 48 недель сохраняется стабилизация EDSS на уровне 6.5 балла, без дальнейшей поддерживающей терапии (фиг.2). Снижение активности заболевания отражается на МРТ в виде уменьшения объема некоторых очагов на Т2 и отсутствием активных очагов. Данные представлены на фиг.3, 4
Приводим наиболее интересные аспекты функциональных и нейрофизиологических тестов: MSFC тест: PASAT-3 27 правильных ответов на 19.11.07 г.; 36 правильных ответов на 15.05.08 г.
ЗВП: Р(100) слева = 143 мс (19.11.07 г.); Р(100) слева = 135 мс (15.05.08 г.); Р(100) справа = 138 мс (19.11.07 г.); Р(100) справа = 126 мс (15.05.08 г.). Учитывая полученные данные, можно осторожно предположить развитие процессов ремиелинизации.
Получена полная В-клеточная деплеция в периферической крови и ликворе после проведения комбинированной терапии, сохраняющаяся на протяжении 24 недель.
Данные иммунофенотипирования клеток периферической крови и ликвора представлены на фиг.5-8.
Динамика иммунологических показателей на фоне проведенной терапии представлена на фиг.9. Исходно определяемое снижение субпопуляций цитотоксических Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и числа клеток, несущих поздний маркер активации, наиболее вероятно отражает влияние проводимой иммуносупрессивной терапии - митоксантрона и пульс-терапии метилпреднизолоном. Повышение числа иммунорегуляторных клеток CD4 + CD25 + на фоне прогрессирующего течения заболевания в периферической крови при отсутствии определяемых количеств их в ликворе по нашему мнению может отражать неэффективность гомеостатических механизмов, направленных на подавление аутоиммунного ответа.
В результате проведенной терапии отмечалась стойкая значимая динамика со стороны прежде всего показателей гуморального звена иммунитета: к 6 месяцу терапии было задокументировано достижение полной деплеции В-лимфоцитов в периферической крови и ликворе пациентки, что сопровождалось снижением уровня сывороточного IgG. На сегодняшний день нет четких количественных критериев в оценке олигоклонального синтеза IgG, но мы отметили явное снижение числа полос в ликворе, Фиг.10, 11. При этом следует отметить, что уровень общего белка в ликворе был неизменным в двух точках забора.
Постановка иммуноблоттинга проводилась нами одновременно в обоих образцах биологического материала (ликвор исходно и через 24 недели после проведенной деплеции) на одном геле, что позволяло более точно оценить динамику содержания олигоклональных цепей. Следует отметить, что в связи с тем, что зрелые плазматические клетки - продуценты IgG - не несут CD20 антигена и в связи с этим не являются мишенью действия ритуксимаба, данный эффект (снижение IgG) мы предположительно объясняем элиминацией за указанный период времени короткоживущей популяции данных клеток.
Динамика клеточного звена иммунитета разнонаправлена и сложнее поддается интерпретации. Снижение содержания популяций Т-клеток (в нашем случае до неопределяемых значений) в ликворе ранее была описана у больных PC, прошедших эффективный курс терапии ритуксимабом, и безусловно должна быть расценена как позитивный факт. Мы предполагаем, что он отражает важность Т-В клеточных взаимодействий в патогенезе PC, и, в частности, в привлечении популяций Т-клеток в ЦНС. Прирост числа CD3 + CD8 + цитотоксических Т-лимфоцитов и нормализация числа клеток Т-лимфоцитов, несущих поздний маркер активации в периферической крови, по нашему мнению отражает отсутствие формирования вторичного иммунодефицита, отчасти возможно в связи с отменой митоксантрона и глюкокортикоидов. Клинически у пациентки также не отмечалось признаков формирования иммунодефицитного состояния (отмечался единичный эпизод ОРВИ за 6 месяцев).
Нежелательные явления и безопасность проводимой терапии.
Токсичность оценивалась стандартно по CTC-NCIC CRITERIA.
Период наблюдения был разделен на 3 этапа: 1) во время инфузии и после - 24 часа; 2) 1-4 неделю; 3) 4-24 недели.
За первый этап наблюдения не было зафиксировано каких-либо нежелательных явлений. На втором этапе: снижение лейкоцитов (wbc-2,8*10 9) на 13 день. Без изменения других показателей крови. Развитие нейтропении 4 степени wbc - 1,7*10 9 ; нейтрофилы - 0,2*10 9 на 16 день после первого курса. Токсичность 4 степени. Длительность агранулоцитоза составила 7 дней. Пациентка находилась в онкогематологическом отделении, были приняты все необходимые меры предосторожности. За время нахождения в агранулоцитозе не было признаков инфекции и/или подъема температуры тела. На 25 день после первого курса терапии клиническая картина крови полностью восстановилась. Колониестимулирующие факторы не применялись. Со стороны других органов и систем не было выявлено каких-либо патологических изменений.
В третьем периоде наблюдения на 18 неделе - зафиксировано острое респираторное заболевание с признаками катарального ринита. Без специфической терапии, длительностью 3 дня.
Проведенная комбинированная терапия позволила достичь клинической стабилизации состояния больной, несмотря на высокую резистентность ко всем стандартным видам лечения.
На данном клиническом примере подтверждается достижение указанного технического результата изобретения и его изобретательский уровень.
Предлагаемый способ имеет следующие преимущества:
1. Купирование воспаления и изменения иммунной системы и, как следствие, снижение числа обострений и/или уменьшение прогрессирования PC по шкале EDSS.
2. Изменение течения PC.
3. Достижение длительной ремиссии (время без нарастания инвалидизации по шкале EDSS и без обострений).
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Способ лечения рассеянного склероза, включающий инфузию ритуксимаба в дозе 1 г с премедикацией, отличающийся тем, что после инфузии ритуксимаба вводят митоксантрон в дозе 20 мг, а через 13-15 дней повторяют премедикацию и инфузию ритуксимаба в дозе 1 г.
